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    公开号:WO1988001275A1
    申请号:PCT/DE1987/000361
    申请日:1987-08-11
    公开日:1988-02-25
    发明作者:James R. Bull；Russel I. Thomson；Henry Laurent；Helmut Schröder；Rudolf Wiechert
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07J53-00
    专利说明:
    [0001] 14, 17ß-Ethano- 14ß-Estratriene und Estratetraene ,
    [0002] Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
    [0003] Die Erfindung betrifft neue östrogen wirksame Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    [0004]
    worin
    [0005] R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    [0006] R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    [0007] R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    [0008] 16 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung 15
    [0009] bedeuten.
    [0010] Als Acylgruppen R1 und R2 kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit
    [0011] 1 - 12 Kohlenstoffatomen infrage. Sie leiten sich ab von aliphatischen. cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R1 und R2 die Acylgruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, -
    [0012] Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-,
    [0013] Undecan- , Dodeca n - , 3 -Cyclopentylpropion- und B enzoesäure . Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer ungesättigten 15,16-Kohlenstoffdoppelbindung, R1 in der Bedeutung von Wasserstoff, Hethyl und Acetyl, R2 in der Bedeutung von Wasserstoff und Acetyl und R3 in der Bedeutung von Wasserstoff, werden in J . Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 451-453, als Zwischenprodukte zur Herstellung von 14α-Formylestron und anderer 14α-substituierter Verbindungen beschrieben.
    [0014] Es wurde nun gefunden, daß die in J. Chem. Soc. beschriebenen Δ15-Verbindungen und die noch nicht beschriebenen entsprechenden 15,16-Dihydroverbindungen im Allen-Doisy-Test auf östrogene Wirkung nach subcutaner und nach peroraler Applikation stärker östrogen wirksam sind als Ethinylestradiol.
    [0015] Im Allen-Doisy-Test nimmt man eine Bewertung von Vaginalabstrichen bei ovariektomierten Ratten an den Tagen 3, 4, 5 und 8 nach der einmaligen Applikation der Prüfsubstanz vor. Folgende Zyklusstadien werden unterschieden:
    [0016] 1 = Diöstrus (Leukozyten und kernhaltige Epithelzellen), 2 = Proöstrus (kernhaltige Epithelzellen),
    [0017] 3 = Östrus (kernlose Hornschollen),
    [0018] 4 = Metöstrus (kernlose Hornschollen, Leukozyten, Epithelzellen).
    [0019] Östrogen wirksamen Substanzen führen nach oraler oder subkutaner Applikation zur Proliferation des Vaginalepithels und zur Verhornung der oberflächlichen Zeil-Lagen.
    [0020] Als Schwellenwert wird diejenige Menge eines Estrogens angesehen, bei der 50 % der Tiere Stadium 3 erreichen. Die biologischen Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet.
    Nach Applikation von zum Beispiel jeweils 10 μg der Verbindungen A, B, C, D und E per os wird bei über 50 1 der Tiere Stadium 3 erreicht, während in der Kontrollgruppe mit 10 μg Ethinylestradiol bei keiner Ratte ein volles Stadium 3 erkennbar ist.
    [0021] Es ist überraschend, daB die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine
    [0022] 17α-Ethinylgruppe enthalten, oral wirksamer sind als Ethinylestradiol. Ethinylestradiol ist nach wie vor das bei oraler Behandlung am häufigsten eingesetzte Östrogen.
    [0023] Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen und zur Fertilitätskontrolle bei der Frau sowie die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel. I a.
    [0024] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie
    [0025] Ethinylestradiol formuliert und eingesetzt werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Hethoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.
    [0026] Die Wirkstoffkonzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen 0,001 bis 0,05 mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0.1 mg Wirkstoff und Vaginalsalben etwa 0,1 bis 10 mg pro 100 ml Salbe enthalten. Zur Kontrazeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Östrogene in Kombination mit Gestagenen angewandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05 mg des erfindungsgemäßen Östrogens und 0,05 bis 0,5 mg eines Gestagens enthalten.
    [0027] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Östrogenmangel-erscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Frigidität, Endometritis, Kolpitis, und klimakterischen Beschwerden verwendet werden. Ferner können die Verbindungen als östrogene Komponente in Kombinationspräparaten mit Gestagenen zur Fertili- tätskontrolle bei der Frau eingesetzt werden.
    [0028] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
    [0029]
    worin
    [0030] R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    [0031] R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    [0032] R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    [0033] 16 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung, 15
    [0034] bedeuten, mit der Maßgabe, daß
    [0035] a) R2 kein Wasserstoffatom oder keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoff und die 15-16-Bindung eine Doppelbindung,
    [0036] b) R2 keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Acetylgruppe und
    [0037] R3 ein Wasserstoffatom und die 15-16-Bindung eine Doppelbindung oder
    [0038] c) R2 kein Wasserstoffatom, wenn R1 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und die 15-15-Bindung eine Doppelbindung
    [0039] ist,
    [0040] können hergestellt werden, indem man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
    [0041]
    R1 eine Methyl- oder Acetylgruppe,
    [0042] R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    [0043] R4 ein Wasserstoffatom und R5 eine Phenyisulfonylgruppe, wenn R3 ein Wasserstoffatom.
    [0044] R4 ein Wasserstoffatom und
    [0045] R5 eine Phenylsulfonyigruppe ode;
    [0046] R4 eine Phenylsulfαnylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine Methylgruppe
    [0047] bedeuten,
    [0048] die Phenylsulfonylgruppen durch R-eduktion mit Amalgam oder Raney-Nickel entfernt, gegebenenfalls die 15-16-Doppelbindung hydriert, gegebenenfalls den 3-Methylether spaltet oder die 3- und/oder 17-Acetoxygruppe verseift, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe partiell verestert. gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxyverbindungen wieder verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacycoxy- selektiv zur 3-Hydroxy- 17-acyloxyverbindung verseift.
    [0049] Bei der Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erfolgt die Entfernung der Phenylsulfonylgruppe reduktiv. Geeignete
    [0050] Reduktionsreagenzien sind Amalgam, besonders Natrium-, Kalium- und
    [0051] Lithiumamalgam (J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1986, 451-453) aber auch
    [0052] Raney-Nickel (Synthetica Merck, Band 1, Darmstadt, 1969, Seite 439).
    [0053] Die Hydrierung der 15-1 S-Doppelbindung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem inerten Träger. Die sich gegebenenfalls anschließende Spaltung eines 3-Methylethers wird nach den üblichen Methoden der Steroidetherspaltung vorgenommen. So kann die 3-Methyletherspaltung beispielsweise mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel in der Siedehitze durchgeführt werden. Als Lewissäuren sind beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Diisobutyl- aluminiumhydrid (DIBAH) geeignet. Als Lösungsmittel kommen Benzol. Toluol, Tetrahydrofuran. Dioxan u.a. infrage.
    [0054] Die Verseifung der Acyloxygruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise wird die Verseifung mit Basen in wäßrigalkoholischer Lösung, wie Kaliumhydroxid in wäßrig-methanolischer Lösung, vorgenommen.
    [0055] Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der phenolischen und tertiären Hydroxygruppe kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise sei die Umsetzung mit Essigsäure oder Acetaπhydrid in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluαressigsäure, Perchlorsäure oderp-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die Umsetzung mit Acetanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20 - 80 ºC genannt.
    [0056] Werden Pyridin und 4-Dimethylamino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
    [0057] Die Synthesen der beiden möglichen Halbester erfolgen durch partielle Veresterung oder partielle Verseifung:
    [0058] a) Ausgehend von den 3,17α-Dihydroxyverbindungen lassen sich durch selektive Veresterung der phenolischen Hydroxygruppe die 3-Acyloxy- 17α-hydroxyverbindungen erhalten. Die Reaktionen werden durch Umsetzungen des entsprechenden Säureanhydrids in Gegenwart eines heterocyclischen Stickstoffaromaten. vorzugsweise Pyridin, erreicht. Als Reaktionstemperatur eignet sich der Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
    [0059] b) Ausgehend von den 3,17α-Diacyloxyverbindungen lassen sich durch selektive Verseifung der phenolischen Acyloxygruppe die 3-Hydroxy- 17α-acyloxyverbindungen erhalten. Die Synthesen erfolgen durch Umsetzungen mit einem Alkalicarbonat oder Erdalkalicarbonat, vorzugsweise Kalium- oder Calciumcarabonat. in wäßrig-methanolischer Lösung. Als Reaktionstemperatur eignet sich der Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
    [0060] Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erfolgt durch Reaktion von 17-Acetoxy-3-methoxyestra-1,3,5(10),14,16-pentaen (Steroids 1973, 22, 107) oder 3,17-Diacetoxy-estra-1,3,5(10),14,16- pentaen (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127) oder 17-Acetoxy-3-methoxy-16- methylestra-1,3,5(10),14,16-pentaen mit Phenylvinylsulfon. Reaktionen dieses Typs, En/Dien, werden bereits in J. Org. Chem. 1983, 48. 4976 und Steroids 1953, 1 1 , 637 beschrieben.
    [0061] Das 17-Acetoxy-3-methoxy-16-methylestra-1,3,5(10),14,16-pentaen läßt sich aus 3-Methoxy-16-methyl-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (Deutsche
    [0062] Offenlegungsschrift 3 023 558 ) wie beschrieben herstellen. Herstellung der Ausgangsverbindungen
    [0063] A 14,17ß-Ethano-3-methαxy-2'-phenylsulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10), 15 tetraen-17α-ol-aceatat
    [0064] Eine Mischung aus 4 g 17-Acetoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),14,15- pentasn (Steroids 1973, 22, 107), 6,23 g Phenylvinylsulfon und 15 ml Benzol werden 90 Stunden bei 140 ºC im Bombenrohr zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (19:1). Es werden 5,57 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-2'-phenylsulfonyl-14ß-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat erhalten. Schmelzpunkt: 181,5 °C. [α]D - +100º (Chloroform).
    [0065] B 14,17ß-Ethano-2'-phenylsulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen- 3,17α-diol-diacetat
    [0066] Eine Mischung aus 1,23 g 3,17-Diacetoxy-estra-1,3,5(10),14,16- pentaen (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127), 1,77 g Phenylvinylsulfon und 4.5 ml Benzol werden 90 Stunden bei 140 ºC im Bombenrohr zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (19:1). Es werden 1,5 g 14,17ß-Ethano-2 -phenylsulfonyl-14ß-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 197 °C. [α]D = +35° (Chloroform).
    [0067] C 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-2 -phenylsulfonyl-14ß-estra-
    [0068] 1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat / 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16- methyl-1 -phenylsulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol- acetat-Gemisch
    [0069] 20,0 g 3-Methoxy-16-methyl-estra-1,3,5[10),15-tetraen-17-on (Deutsche Offenlesungsschrift 3 023 563), 400 ml Isopropenylacetat, 80 ml Acetanhydrid und 6,0 g p-Toluolsulfonsäure werden 20 Stunden bei 100 °C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Es wird mit Toluol extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird an Kieseigel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (50:1). Es werden 19,8 g 17-Acetoxy-3- methαxy-16-methyl-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen erhalten.
    [0070] Ein e Mi s chung a u s 1 9 , 8 g 1 7 - Aceto xy-3 -methoxy- 1 5 -me thyl- estra- 1,3,5(10),14,16-pentaen, 10,3 g Phenylvinylsulfon und 35 ml Xylol werden 120 Stunden bei 140 °C im Bombenrohr zur Reaktion gebracht; Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (1:1). Es werden 22.3 g eines 1:1-Semisches von 14,17ß-Ethano-3-methαxy-16-methyl-2'- phenylsulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat und 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-1'-phenylsuifonyl-14ß-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat erhalten.
    [0071] D 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat
    [0072] Es wird eine Lösung aus 2,0 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-2'-phenyl- sulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat, 2,33 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat, 40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter ArgonAtmosphäre bei -20 °C portionsweise 31,5 g Natriumamalgam (6 %). Es wird 3 Stunden bei -20 °C gerührt. Danach wird 40 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Es wird 1,42 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird in 15 ml Acetanhydrid gelöst, mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Benzol extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der verbleibende Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1.2 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß- estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17α-ol-acetat erhalten.
    [0073] Schmelzpunkt: 121 °C. [α]D = +96° (Chloroform)
    [0074] E 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol
    [0075] Es wird eine Lösung aus 1.05 g 14,17ß-Ethano-2 -phenylsulfonyl-14ß- estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-diacetat. 1,1 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat, 20 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt und auf -20 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man unter Argon-Atmosphäre portionsweise 20;0 g Natriumamalgam (6 %) und rührt 3 Stunden bei -20 °C. Danach wird 20 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Es wird 0,69 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml methanolischer Kalilauge (1M) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann in 100 ml Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Essigester (1:1) umkristallisiert. Es werden 0,55 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α- diol erhalten.
    [0076] Schmelzpunkt: 229 °C. [α]D = +140° (Chloroform) . F 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-diacetat
    [0077] 1,25 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol werden in 20 ml Acetanhydrid gelöst. Zur Lösung werden 50 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach die Lösung in eine gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen, mit Benzol extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (19:1). Es werden 1,5 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3.5(10),15-tetraen-3,17α-diol- diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 103.5 °C. [α]D = +92° (Chloroform).
    [0078] G 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol
    [0079] 100 ml einer methanolischen Kalilauge (1M) wird unter Rühren und
    [0080] Argon-Atmosphäre zu einer Lösung aus 5,3 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy- 14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in 200 ml Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Es werden 4,4 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol erhalten.
    [0081] Schmelzpunkt: 152 °C. [α]D = +143° (Chloroform). Beispiel 1
    [0082] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-divalerat
    [0083] Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen- 3,17α-diol mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erfolgt analog Herstellung der Ausgangsverbindungen F. Es wird 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-divalerat erhalten.
    [0084] Beispiel 2
    [0085] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol
    [0086] Eine Lösung von 61,2 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15- tetraen-17α-ol in 6 ml Ethylacetat wird in Gegenwart von 20 mg Palladium auf Kohle (5 %) bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Wenn der Wasserstoffverbrauch nachläßt, wird vom Katalysator abfiltriert. Der Katalysator wird mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Nach Filtration über eine Silicagelsaule in einem Benzol/Ethylacetat-Gemisch (9:1) erhält man 60 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol.
    [0087] Schmelzpunkt: 121 °C. [α]D = +46° (Chloroform) .
    [0088] B e i s p i el 3
    [0089] 1 4 , 17ß-E thano- 1 4 ß- es tra- 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) -trien-3 , 17α-diol
    [0090] Zu einer Lösung von 129 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)- trien-17α-ol in 6 ml Toluol werden unter Rühren in einer inerten Schutz gasatmosphäre (Argon) 1,2 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Nach 24 stύndigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 5 ml einer 10 Zigen Salzsäurelösung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und 3 x mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie über Silicagel mit Chlorform/ Methanol (19:1) erhält man 111 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)- trien-3,17α-diol, das nach Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol bei 241 °C schmilzt, [α]D = +46° (Chloroform).
    [0091] Beispiel 4
    [0092] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-diacetat
    [0093] Eine Lösung von 1,40 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α- diol in 22 ml Acetanhydrid wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert. Ausbeute: 1,42 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol- diacetat.
    [0094] Schmelzpunkt: 140 °C. [α]D = +30° (Chloroform). Beispiel 5
    [0095] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-acetat
    [0096] Eine Lösung von 80 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien- 17α-ol in einem Gemisch aus 2 ml Essigsäure und 1 ml Acetanhydrid versetzt man mit 8 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von 10 ml Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Pentan kristallisiert.
    [0097] Ausbeute: 64 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-
    [0098] 17α-ol-acetat.
    [0099] Schmelzpunkt: 124 °C. [α]D = +36° (Chloroform).
    [0100] Beispiel 6
    [0101] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-propionat
    [0102] Eine Lösung von 300 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)- trien-17α-ol in 3 ml Propionsäureanhydrid wird mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser versetzt und 5 Stunden gerührt.
    [0103] Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Diethylether aufge¬nommen. Die Losung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wird aus Pentan bei -20 °C kristallisiert.
    [0104] Ausbeute: 232 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien- 17α-ol-propionat.
    [0105] Schmelzpunkt: 98 °C. [α]D = +32° (Chloroform). B ei s piel 7
    [0106] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-hexanoat
    [0107] Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien- 17α-ol mit Capronsäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 6. Es wird 14,178-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-hexanoat erhalten.
    [0108] Beispiel 3
    [0109] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-butyrat Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15- tetraen-17α-ol mit Buttersäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 6. Es wird 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tettaen-17α-ol- butyrat erhalten.
    [0110] Beispiel 9
    [0111] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dipropionat Eine Lösung von 200 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α- diol in 5 ml Propionsäureanhydrid wird mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Diethylether aufgenommen. Die Lösungwird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert.
    [0112] Ausbeute: 222 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol- dipropionat. Schmelzpunkt: 137 °C. [α]D = +27° (Chloroform). Beispiel 10
    [0113] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibutyrat
    [0114] Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol mit Buttersäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibutyrat erhalten.
    [0115] Beispiel 11
    [0116] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-diisobutyrat
    [0117] Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol mit Isobuttersäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird 14,17ß-Ethaαo-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3.17α-diol-diisobutyrat erhalten.
    [0118] Beispiel 12
    [0119] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dihexanoat
    [0120] Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol mit Capronsäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird
    [0121] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-hexanoat erhalten.
    [0122] Beispiel 13
    [0123] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-diundecanoat
    [0124] Eine Lösung von 250 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17α-diol und 30 mg Dimethylaminopyridin in 4 ml Pyridin und 2 ml Undecansäureanhydrid wird 8 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Eiswasser versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Pentan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    [0125] Ausbeute: 273 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol- diundecanoat als zähes Öl. [α]D = +17° (Chloroform).
    [0126] Beispiel 14
    [0127] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibenzoat
    [0128] oie Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol mit Benzoesäufeanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibenzoat erhalten.
    [0129] Beispiel 15
    [0130] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-17-acetat
    [0131] Eine Lösung von 500 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3.5(10)-trien-3,17α- diol-3,17-diacetat in einem Gemisch aus 12 ml Methanol und 2,5 ml Wasser wird mit 500 mg Calciumcarbonat versetzt und 50 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisiert.
    [0132] Ausbeute: 174 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol- 17-acetat. Schmelzpunkt: 250 °C. [α]D = +32º (Chloroform). Beispiel 15
    [0133] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-17-propionat
    [0134] Eine Lösung von 120 mg 14 , 17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α- diol-3,17-dipropionat in einem Gemisch aus 6 ml Methanol und 1 ml Wasser wird mit 200 mg Calciumcarbonat versetzt und 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Dichlormethan/Diisopropylether/- Hexan kristallisiert.
    [0135] Ausbeute: 75 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-
    [0136] 17-propionat.
    [0137] Schmelzpunkt: 237 °C. [α]D = +33° (Chloroform).
    [0138] Beispiel 17
    [0139] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10);15-tetraen-17α-ol
    [0140] 22,3 g eines 1 : 1-Gemisches von 14,17ß-Ethano-3-methoxy-15-methyl-2'- phenylsulfonyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat und 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-1'-phenylsulfonyl-14ß-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat werden analog Herstellung der Ausgangsverbindungen E mit 112 g Natriumamalgam (6 % ) umgesetzt. Es wird 11,5 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol erhalten. Schmelzpunkt: 149 °C. [α]D = +129° (Chloroform).
    [0141] Beispiel 18
    [0142] 14,17ß-Ethano-16-methyl-14ß-estra-1,3.5(10),15-tetraen-3,17α-diol
    [0143] 0,13 g 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10),15- tetraen-17α-ol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Es wird 0,10 g 14,17ß-Ethano-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol erhalten. Schmelzpunkt: 203 °C. [α]D = +129° (Ethanol).
    [0144] Beispiel 19
    [0145] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3-acetat
    [0146] Eine Lösung von 270 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 2,5 ml Acetanhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt, das ausgefällte Produkt wird filtriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute: 142 mg 14,178-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3- acetat.
    [0147] Schmelzpunkt: 162 °C. [α]D = +40,5° (Chloroform)
    [0148] Beispiel 20
    [0149] 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3-propionat
    [0150] Eine Lösung von 50 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol in einem Gemisch aus 1 ml Pyridin und 0,5 ml Propionsäureanhydrid wird
    [0151] 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte
    [0152] Produkt wird filtriert und in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt aus Disthylether/
    [0153] Hexan kristallisiert.
    [0154] Ausbeute: 42 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3- propionat.
    [0155] Schmelzpunkt : 1 46 ° C . [α]D = + 4 1 ° ( Chloroform) .
    [0156] Beispisl 21
    [0157] 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy- 14ß-estra-1 ,3 ,5 ( 10 )-trien-17α-ol-butyrat
    [0158] Eine Lösung von 200 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol in 2 ml Pyridin und 1 ml Buttersäureanhydrid wird mit 20 mg Dimethylaminopyridin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt und 3 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und bei -20 °C aus Pentan kristallisiert.
    [0159] Ausbeute: 119 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-
    [0160] 17α-ol-butyrat.
    [0161] Schmelzpunkt: 85 °C. [α]D = +32° (Chloroform). Baispiel 22
    [0162] 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-decanoat
    [0163] Eine Lösung von 200 mg 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)- trien-17α-ol in 3 ml Pyridin und 1,5 ml Decansäureanhydrid wird mit 20 mg Dimethylaminopyridin versetzt und 6 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zum Reaktionsgemisch 10 ml Eiswasser hinzugefügt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Pentan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 254 mg öliges Produkt, das bei -70 °C aus Pentan 68 mg kristallines 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra1,3,5(10)-trien-17a-ol-decanoat ergibt.
    [0164] Schmelzpunkt: 29 °C. [α]D = +24° (Chloroform] .
    [0165] Beispiel 23
    [0166] 0,003 g 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol und 209,997 g Lactose werden homogen gemischt und jeweils 210 mg dieser Mischung in Hartgela tine-Steckkapseln der Große 3 gefüllt.
    [0167] Beispiel 24
    [0168] 0,010 g 14,17ß-Ethano-143-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol und 209,990 g Lactose werden homogen gemischt und jeweils 210 mg dieser Mischung in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 gefüllt.
    [0169] Beis piel 25
    [0170] Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
    [0171] 0.025 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
    [0172] 0.150 mg 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-4-estren-3-on (Levonorgestrel)
    [0173] 55.225 mg Lactose
    [0174] 24,000 mg mikrokristalline Celluiose
    [0175] 0.800 mg Magnesiumstearat
    [0176] 30.000 mg Gesamtgewicht der Tablette
    [0177] Beispiel 26
    [0178] Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
    [0179] 0.020 mg 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol
    [0180] (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1986, 451)
    [0181] 0,075 mg 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,14-estradien-3-on
    [0182] (Gestoden)
    [0183] 55 , 305 mg Lacto s e
    [0184] 24,000 mg mikrokristalline Celluiose
    [0185] 0,600 mg Magnesiumstearat
    [0186] 80,000 mg Gesamtgewicht der Tablette
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1.) Östrogen wirksame Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    15 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung 15
    bedeuten.
    2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen und zur Fertilitätskontrolle bei der Frau.
    3.) 14,17ß-Ethano-14ß-estratriene der allgemeinen Formel I a
    ,
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    15 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung, 15
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß
    a) R2 kein Wasserstoffatom oder keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoff und die 15-15-Bindung. eine Doppelbindung,
    b) R2 keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Acetylgruppe und
    R3 ein Wasserstoffatom und die 15-15-Bindung eine Doppelbindung oder
    c) R2 kein Wasserstoffatom, wenn R1 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und die 15-16-Bindung eine Doppelbindung
    4.) Verbindungen gemäß Anspruch 3
    14,17-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-divalerat;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol- butyrat; 14,17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-
    17α-ol;
    14,17ß-Ethano-16-methyl-14ß-estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17α-diol;
    14,17B-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3.17α-diol;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol; 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-butyrat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1.3,5(10),trien-3,17α-diol-diacetat;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-acetat;
    14,17ß-Ethano-143-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3-acetat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-17-acetat; 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-3-propionat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-17-propionat;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-propionat;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-hexanoat;
    14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-decanoat; 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dipropionat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibutyrat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-diisobutyrat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3.17α-diol-dihexanoat;
    14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3.5(10)-trien-3,17α-diol-diundecanoat und 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol-dibenzoat.
    5.) 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol- acetat;
    14,17ß-Ethano-148-estra-1.3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol; 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17α-diol-diacetat und 14,17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol zur Verwendung nach Anspruch 2.
    6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel la
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    15 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung, 15
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß
    a) R2 kein Wasserstoffatom oder keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoff; und die 15-16-Bindung eine Doppelbindung,
    b) R2 keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Acetylgruppe und
    R3 ein Wasserstoffatom und die 15-15-Bindung eine Doppelbindung oder
    c) R2 kein Wasserstoffatom, wenn R1 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und die 15-15-Bindung eine Doppelbindung
    ist, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
    worin
    R1 eine Methyl- oder Acetylgruppe,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom und R5 eine Phenylsulfonylgruppe, wenn R3 ein Wasserstoffatom,
    R4 ein Wasserstoffatom und R5 eine Phenylsulfonylgruppe oder R4 eine Phenylsulfonylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine Methylgruppe
    bedeuten,
    die Phenylsulfonylgruppen durch Reduktion mit Amalgam oder Raney-Nickel entfernt, gegebenenfalls die 15-16-Doppelbindung hydriert, gegebenenfalls den 3-Methylether spaltet oder die 3- und/oder 17-Acetoxygruppe verseift, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe partiell verestert, gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxyverbindungen wieder verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacyloxy- selektiv zur 3-Hydroxy-17-acyloxyverbindung verseift.
    7.) Verfahren zur Herstellung von östrogen wirksamen Mitteln, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit den in der Galenik üblichen Zusätzen mischt und in eine für die orale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
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